求是精神医学大讲坛｜2024年度第七期（系列第二十二期）：精神分裂症——药物疗效与不良反应的个体化管理
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由浙江大学医学院附属精神卫生中心（杭州市第七人民医院）与浙江大学脑科学与脑医学学院共同发起举办的“求是精神医学大讲坛” 第二十二期，也是今年第七期，于09月23日19:00线上相见。这次，我们共同关注“精神分裂症：药物疗效与不良反应的个体化管理”。
本次大讲坛由浙江大学医学院附属精神卫生中心（杭州市第七人民医院）院长李涛教授主持。
李涛教授在开场致辞中讲到，精神分裂症是从发病机制到临床表现都存在非常大的异质性的一类疾病，目前临床上对精神分裂症的治疗效果也不理想。本次论坛的目的是与大家共同探讨、交流精神分裂症在药物治疗中遇到的问题以及个体化治疗和管理方案。
本次会议邀请了中南大学湘雅二医院的吴仁容教授和上海交通大学Bio-X研究院的秦胜营教授来分享他们的研究成果和临床经验。李涛教授首先对两位专家的到来表示感谢，并期待他们的报告能激发更多思考和讨论，为与会者提供学习和研究的宝贵指导。
接下来的讲课环节，吴仁容教授首先分享了题为“精神分裂症代谢障碍的机制及治疗”的报告。
吴教授在其报告中深入探讨了精神分裂症患者发生代谢障碍的机制以及如何对患者实现个体化管理。在临床上，抗精神病药物，尤其是第二代抗精神病药物（如奥氮平）在改善精神症状的同时，常常导致代谢障碍。基于这一现象，吴教授做了系列研究。吴教授指出，奥氮平在短期内会导致食欲增加，随后引起体重增加和代谢紊乱，这其中涉及复杂的中枢及外周代谢调节机制。吴教授课题组研究发现，小鼠的PMOC神经元和AgRP神经元对奥氮平的敏感性存在浓度差异，这种差异可能是奥氮平引起食欲增加及代谢异常的重要原因。
同时，奥氮平治疗的患者最早可在1周内出现血脂异常，其中低密度脂蛋白（LDL-C）的变化最显著。基于这一现象，吴教授通过实验研究发现奥氮平通过调节肝细胞SREBP-1c增加PCSK-9的表达，从而升高LDL-C，这说明奥氮平可以直接影响脂代谢，而不是先影响体重增加，再引起代谢异常。
吴教授指出，所有的精神分裂症患者都属于代谢障碍的高风险人群，因此在接诊到精神分裂症患者时，需要进行治疗前的代谢风险评估，然后根据代谢障碍分层进行预防和治疗，包括对患者进行生活方式的干预、选择性使用低代谢风险的药物以及使用二甲双胍等药物纠正代谢紊乱。
最后吴教授强调精神分裂症患者代谢综合征的管理是一个长期的过程，需要医生、患者及家属的充分配合。
随后，秦胜营教授带来了题为“抗精神病药物反应分子标记物多组学研究”的报告。
在报告中，秦教授聚焦于抗精神病药物的疗效、副反应的多组学研究。首先，秦教授指出目前精神分裂症患者的药物治疗仍然面临有效治疗率较低、复发率高的难题，且药物的治疗效果和副作用存在显著的个体差异。
秦教授通过经典案例，一名加州小男孩由于体内的代谢酶CYP2D6属于慢代谢型，在服用氟西汀后中毒身亡的故事，告诉我们遗传因素在导致个体差异中起着十分重要的作用。随着个体化用药的重要性日益凸显，目前多个国家的药监局已经要求新药申请附带遗传分子诊断数据，这表明了我们的传统用药模式正在逐渐向个体化用药转变。而通过临床样本和多组学技术（包括基因组、转录组和代谢组等）挖掘药物反应的分子标记物在为临床用药提供精准指导至关重要。
随后，秦教授介绍了自己团队所进行的相关研究。鉴于药物相关等位基因的频率存在明显的种族和地区区域，其团队建立了中国人群抗精神病药物中重要药物代谢酶基因变异数据库，发现了一些中国人特有的等位基因。
最后秦教授还提到个体化用药的临床推广，强调了基因检测在降低药物不良反应发生率方面的潜力。通过建立遗传咨询指南和合作研究中心，未来希望能将发现的标记物应用于临床，以提升精神疾病的治疗效果。
专家讲课结束后，李涛教授、吴仁容教授和秦胜营教授一起进行线上讨论，并回答热心观众的提问。
李涛
代谢综合征和精神分裂症存在共享病因机制，且代谢综合征也与患者用药有关，吴教授如何看待这个问题，未来的研究应该侧重在哪些方面？
我们认为精神分裂症本身就是一个代谢性的疾病，而且很多研究发现精神分裂症和糖尿病病人的风险基因存在很多的重叠，说明这两种疾病共病的危险性很高。这个里面的机制非常复杂，值得去深入研究。这个问题在临床上面也有很大的价值。对于年轻医生来说，如何对患者进行早期的预防、怎样让患者有更好的预后值得我们去深入思考。
吴仁容
李涛
我们知道生物学标记不仅对精神分裂症的疗效、不良反应的预测有临床指导意义，同时是也对我们研究精神分裂症的病因机制有重要作用，其临床转化也越来越受重视，那么我们请秦教授再介绍一下，如何将目前的药物反应多组学研究的结果应用到临床？
一个标记物如果要应用到临床，首先需要从不同的角度去验证它的可靠性，包括多中心以及不同种族的验证。此外在临床应用时也需要临床专家和基础专家一起制定共识和指南。目前比较可靠的标记物仍然很少，在预测时的精确度并不高。希望未来更多的研究能够考虑到多因素从而来提高药物反应的预测精确度，从而更好的推动临床的应用。
秦胜营
李涛
当一个精神分裂症患者在刚开始用药的时候，我们医生其实就已经能预见可能出现代谢的问题，那么吴教授能不能跟我们分享一下针对这些患者的预防性干预的方式。
生活方式的干预在临床方面很难进行，因为患者的依从性并不好。但是作为医生，要有意识的去提醒患者及家属生活方式干预的重要性。一些代谢风险比较高的药物如奥氮平、氯氮平的疗效也是最好的，所以很多患者避免不了的要使用这些药物，那么我们可以用一些其他的药物对高风险患者去预防代谢综合征的方式，如二甲双胍、益生菌等。但是需要注意一点的是，如果患者出现了血脂的异常，我们不推荐优先使用他汀类药物，因为他汀类药物会加重糖尿病的风险，所以我们推荐有效从饮食入手，结合膳食纤维、益生菌等去进行控制和预防。
吴仁容
李涛
现有的遗传数据库大多都是西方人群的数据，研究结果在中国人群中并不一定适用，请问秦教授如何看待这个问题？在临床上使用的时候有什么需要注意的？
不同种族的人群不仅在遗传等位基因频率上存在较大的差异，还存在其他很多方面的差异，如生活习惯的差异也会影响到药物的反应，因此在个体化用药检测时，我们要综合考虑各方面的因素，这样才能使预测准确度提高，目前临床上的检测还是针对一些经典位点，数量也比较少，未来希望能够通过多组学的探索加入更多的预测标记物，通过更精准的算法，提高我们个体化用药的预测精确度。
秦胜营
会议最后由李涛教授总结发言，李涛教授提到虽然今晚的主题是针对精神分裂症，但是目前对精神疾病的诊断分类还是基于一个现象学的分类，不同精神疾病在病因机制上存在交叉，因此，精神分裂症的研究也能为其他疾病如抑郁症、双相情感障碍等提供有用的信息。未来还需要更加系统性的研究，来帮助我们更好的理解精神疾病的分类，这些需要更多的基础科学家与临床科学家一起配合，形成跨学科的交流，才能推动整个学科的发展。
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素材来源：科研与学科建设部
编辑：BB