求是精神医学大讲坛｜2024年度第一期（系列第十六期）：抑郁障碍

由浙江大学医学院附属精神卫生中心（杭州市第七人民医院）与浙江大学脑科学和脑医学学院共同发起举办的“求是精神医学大讲坛” 第十六期，也是今年第一期，于03月26日19:00线上相见。这次，我们共同关注“抑郁障碍”。

本次大讲坛由浙江大学医学院附属精神卫生中心（杭州市第七人民医院）副院长郭万军教授和东南大学罗雄剑教授主持。

郭万军教授在开场致辞中介绍了“求是精神医学大讲坛”系列讲座，自2022年首次举办以来，已经成功开展了十五期系列学术活动，本期是该系列讲座的第十六期，主题是“抑郁障碍”。并对线上观会人员表示欢迎。接着向与会者介绍了罗雄剑教授。

在专家讲座环节，厦门大学的张杰教授首先分享了题为“Menin在神经系统疾病中的作用”的报告。

张杰教授介绍到Menin是多发性内分泌腺瘤致病基因MEN1的表达产物，是一个重要的肿瘤抑制因子。Menin的突变或缺失会导致多种内分泌系统肿瘤及其他脏器肿瘤的发生。在神经元中，Menin通过调控表观遗传因子H3K4me3来调节CDK5激活蛋白p35基因的转录，从而影响CDK5的激酶活性。而CDK5与神经发育以及多种脑疾病的发生有密切关系。在慢性不可预测应激和LPS处理的抑郁小鼠模型中，Menin在大脑区域的表达显著降低。通过制作多种神经系统Menin条件性敲除小鼠，发现只有在星形胶质细胞中敲除Menin后，小鼠才会表现出抑郁样表型。Menin缺失导致神经炎症的发生，通过与NF-κB-p65结合，抑制星形胶质细胞分泌炎症因子IL-1β。炎症通路的拮抗剂可以逆转Menin缺失小鼠的抑郁表型。

研究发现MEN1基因的一个SNP与抑郁的发生有显著关联，该SNP导致Menin的一个氨基酸突变，影响其与p65的结合。该突变过度激活NF-κB-IL-1β通路，导致神经炎症。氯胺酮能够增强MEN1(G503D)与P65之间的相互作用，缓解突变小鼠的抑郁样行为。氯胺酮通过激活PKA，磷酸化Menin的第487位丝氨酸，稳定Menin蛋白水平，这是其长期抗抑郁作用的机制之一。在酒精成瘾小鼠模型中，小鼠的酒精成瘾性与抑郁表型呈正相关，Menin在杏仁核中下调。杏仁核中间神经元的Menin缺乏导致抑郁样行为。

张杰教授的研究揭示了Menin蛋白在抑郁症发生中的重要作用，特别是在星形胶质细胞中的功能，以及其在神经炎症调控通路中的角色。这些发现为抑郁症的诊治提供了新的靶点和方向，特别是在中国人群中鉴定出的抑郁症新的风险基因位点，为未来的个性化医疗提供了可能。

随后，上海市精神卫生中心的陈俊教授带来了题为“中国抑郁症的诊疗现况”的报告。

陈俊教授首先介绍了抑郁症的全球影响，根据全球疾病负担（Global Burden Of Disease，GBD）研究的数据显示，神经、精神疾病（包括抑郁症）对全球人类健康构成了巨大挑战，是慢性疾病中负担最重的疾病之一，占所有慢性疾病负担的29%，而其中抑郁症占35%。抑郁症的疾病负担在全球范围内不断上升，2005至2015年间增长了18%。目前，中国抑郁症的现状是大陆地区的抑郁症患病率低于全球平均水平，但实际数字可能被低估。心境障碍在中国精神障碍中占比最高，尤其是抑郁症。而国内精神卫生服务面临如抑郁症等高患病率疾病的住院比例低，专业精神科医生比例低，医疗投入占比低等诸多挑战。

之后，陈教授分析了抑郁症治疗方面所面临的挑战：第一，抑郁症的治疗总体疗效并不理想，许多患者难以获得满意的治疗效果。第二，共病焦虑现象普遍，复发率高，且随着发作次数的增加，复发概率也随之增加。第三，抑郁症不仅是心理问题，也可能导致器质性变化，如大脑结构的改变。第四，认知功能损害在抑郁症患者中普遍存在，严重影响患者的工作和社会适应能力。

最后，陈教授提出了未来抑郁症防治的方向和策略：第一，全面的功能恢复被视为抑郁症治疗的终极目标，治疗不仅要控制症状，还要改善患者的认知功能和社会适应能力。第二，中国的抑郁症防治指南和国际指南都强调了功能康复的重要性，并提出了在急性期就开始关注患者功能恢复的建议。第三，需要更多的科普教育和公众意识提升，以及更多临床研究的投入，以应对抑郁症带来的挑战。

接下来，浙江大学医学院附属精神卫生中心（杭州市第七人民医院）的谭忠林教授分享了题为“抑郁障碍的节律研究与治疗”的报告。

谭忠林教授首先介绍了昼夜节律的基本概念，昼夜节律大约 24 小时循环一个周期，是身体内部时钟的一部分，在后台运行以执行基本功能和过程。最重要和最著名的昼夜节律之一是睡眠-觉醒周期。身体的不同系统遵循与大脑中的主时钟同步的昼夜节律，会直接受到环境因素的影响，尤其是光线，这就是为什么昼夜节律与昼夜循环联系在一起的原因，除了睡眠，人的体温、激素分泌等也表现出昼夜节律的特点。

接下来谭教授聊到了昼夜节律与抑郁症的关系：抑郁症患者的昼夜节律常常发生改变，包括睡眠障碍、夜间皮质醇升高、生长激素分泌波峰改变等。抑郁症患者的情绪波动也有昼夜节律的变化，例如活动减少和夜间活动水平增加。昼夜节律的破坏被认为是抑郁症病因的一个重要因素，与光线和生物钟中枢有关。

之后，谭教授提到了与昼夜节律相关的抑郁症治疗方法：第一，光照治疗在非季节性抑郁症中显示出明显疗效，尤其是早上进行的光照治疗。全光谱光能够紧密复制自然阳光，因此在各种环境中都有广泛的应用，通常用于情感障碍和抑郁症等疾病，促进情绪改善和调节昼夜节律。第二，睡眠剥夺治疗能够快速缓解抑郁症状，但疗效短暂，一旦睡眠恢复，症状可能再次出现。第三，全身热疗在治疗抑郁症中也显示出明显疗效，这可能与患者核心体温的降低有关。

谭忠林教授的演讲强调了昼夜节律在抑郁症发生和治疗中的重要作用，并介绍了几种基于昼夜节律的治疗方法。这些治疗方法包括光照治疗、睡眠剥夺和全身热疗，它们都在一定程度上对抑郁症的治疗有效。教授的演讲提供了对抑郁症治疗新视角，也指出了未来研究和治疗的潜在方向。

之后，东南大学的党兴伦博士为大家带来了题为“跨族群全基因组关联研究及整合分析揭示抑郁症风险基因和治疗靶点”的报告。

党兴伦博士首先介绍了抑郁症遗传机制研究的挑战：单维度研究可能导致高假阳性率，受样本量和样本异质性影响；调控机制复杂，包括转录后调控、翻译及翻译后调控；疾病可能涉及遗传、表达、蛋白、代谢等多个方面；需要有效利用各类组学研究积累的大量数据，并从中鉴定真正的因果基因。

之后介绍了党博士所在团队近期的研究成果：第一，团队整合了不同族裔的已发表数据，纳入了大量病例和对照样本来筛选风险基因座。通过固定效应模型的立方差加权荟萃分析，鉴定到了287个风险基因座，其中49个是新发现的。使用SNP Fine-Mapping方法鉴别出了10个在亚洲人、欧洲人群中共享的潜在因果变异基因。第二，结合ENCODE数据库中的转录因子chip-seq数据，发现了64个可能影响转录因子结合基序的风险变异。通过表达数量性状位点（eQTL-mapping）分析，将风险变异与候选基因进行关联。筛选到了16个在转录组和蛋白质组中都具有显著关联的抑郁症候选基因。第三，利用FDA批准的药物激动剂或抑制剂作为候选靶点进行分析，发现了一些显著性结果。

最后，综合所有的分析结果，团队鉴别到40多个有丰富证据支持的抑郁症候选基因。排名前十的基因包括TMEM106B、CTNND1、EPHB2、CSE1L、GMPPB等。在对TMEM106B基因进行深入研究后，团队发现在海马区域敲低TMEM106B可以导致模型动物的抑郁样行为。党兴伦博士的报告提供了抑郁症遗传学研究的新见解，并提出了通过多维度数据分析来识别抑郁症的关键基因和生物学通路。这些研究成果为理解抑郁症的发病机制和开发新的治疗方法提供了重要的科学基础。

专家讲课结束后，会议的讨论互动环节由郭万军教授和罗雄剑教授共同主持，与张杰教授、陈俊教授、谭忠林教授和党兴伦博士一起进行了热烈的线上讨论。

最后，郭万军教授和罗雄剑教授对本次大会进行总结发言，本场讲坛各位专家都带来了精彩的发言，对本次的主题也进行了深入的探讨，收获颇丰。求是大讲坛是一个为临床医生、脑科学专家搭建沟通桥梁的大平台。自开播以来，已连续两年，累积十六期。未来我们将继续积极推动医生与脑科学专家一起探讨神经精神疾病的临床与研究新进展。为广大的脑科学研究者，尤其是青年学者，提供帮助和支持。

如果你是“精卫”人，如果你想学习更多精神医学知识、探索脑科学秘密，2024，欢迎加入我们，继续关注 求是精神医学大讲坛 ！

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素材来源：科学与学科建设部

编辑：BB